Nature 系列专题：2018 类风湿性领域关键进展年度回顾

消炎热行业更为重要已成果年度详述为我们呈现了在以前的 2018 年里所争得的更为重要已成果，在这些文章里，该行业的主要专家详细描述了他们挑选的本年度 3-5 项更为重要已成果，概述了它们的临床影响，以及对这两项和未来研究的影响。

该年度详述离线刊出于消炎行业权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响表征 IF：15.661）上，小编将带您领略消炎热行业21世纪已成果的精彩内容。

1-哮喘的预防持续性和病患

2018 年，哮喘猝死的病患争得了重大已成果，出现了一种属于自己由护理医务人员分庭抗病毒礼的再下降肝脏痛风的监管方法，并有证据表明别嘌呤羟基可能会比非布司他很强更好的高血压安全持续性。

更为重要已成果：

以护理医务人员为分庭抗病毒礼的护理可以改善哮喘高血压的治果，而且很强已成本效益 1

非布司他在哮喘和高血压高血压里应以谨慎运用于 2

IL-1β胺康纳单抗病毒可以预防持续性哮喘猝死而不改变肝脏痛风总体 3

哮喘的监管敦促

编号

力荐意见

1

卫生保健医务人员需要提供者卫生保健就其的资讯，顺利顺利进行高血压职业教育工作

卫生保健医务人员运用于消炎热学会肝脏痛风敦促顺利进行达标病患，进而提供者理论上的哮喘监管

解决高血压对传染病的看法，并向他们提供者有关哮喘的持续性质、因素、关联、恶果和病患可行持续性的的资讯

2

检验哮喘的致使相对和中风

哮喘的致使相对可以通过哮喘盆的假定或医学影像上的侵蚀来检验

对高血压、冠心病、慢持续性甲状腺传染病、高血压、肥胖等共病应以顺利进行临床研究和尽量病患

3

设定肝脏痛风浓度的远距离

一般高血压 6u2009mg/dl

哮喘盆哮喘、侵蚀持续性哮喘高血压 5 mg/dl

4

开始再降痛风病患

根据假定的中风并不需要再下降痛风病患和起始病患的药物

运用于别嘌呤羟基作为一线病患

非布司他病患同时假定高血压的高血压需要要谨慎

确保高血压对可能会在开始再下降痛风病患期间长时间牵涉到的哮喘猝死有预防持续性措施，有预防持续性哮喘猝死的新一轮

5

系统对肝脏痛风和滴定痛风病患以最终远距离

每月系统对肝脏痛风，直到最终远距离

长时间的随访高血压可能会有助于坚定不移病患

确保再降痛风病患应以有

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会葡萄砂糖是 RA 潜在的抗病毒病毒病患间接地

近来细胞会葡萄砂糖一直是生质学的21世纪，但在以前的十年里，我们迅速认识到细胞会生质能量学在恒定自体细胞会功能之外的重要持续性。2018 年的组态研究仍未强调细胞会葡萄砂糖是类消炎高血压的潜在病患靶标。

如何通过新陈葡萄砂糖来抑止炎症的呢？示意图我们来看类消炎高血压 (RA) 里细胞会葡萄砂糖恒定上皮细胞和自体细胞会的炎症过程，如下图所示。己砂糖丝尿素酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 催化起到 RA 关节已成纤维细胞会样滑膜细胞会的侵袭持续性。通过水解酶抗病毒原 GPR91 释放出的水解酶抑止自体的血管填充，通过低氧抑止表征 1α(HIF1α) 恒定血管自体生长表征 (VEGF) 填充。的单细胞因子会里灭活砂糖原小分子酶丝尿素酸 3β(GSK3β) 造成了催化反应以和氧化磷酸化降低，活持续性氧填充降低，线粒体膜电位降低，线粒体就其膜的逐步形已成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要已成果：

已成纤维细胞会样滑膜细胞会超催化反应以，暗示大量己砂糖丝尿素酸 2 (hexokinase 2, HK2)，催化起到其侵袭环境因素；阻断 HK2 是一种属于自己病患策略 1

通过水解酶抗病毒原 GPR91 新陈葡萄砂糖的水解酶抑止自体的血管填充环境因素，通过低氧抑止表征 1α催化起到血管自体生长表征表皮，造成了迁移、侵袭和血管萌发降低 2

在类消炎持续性高血压和高血压传染病里，砂糖原小分子酶丝尿素酸 3β间接地催化起到意味着内质网到线粒体海上运输钙，细胞因子会的葡萄砂糖娱乐活动降低 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 猝死组态里微生质组的起到

更进一步皮肤癌（SLE）是多脑部诱发传染病的体现，它是由宿主防御间接地的以致于还原和对最原则上的生命组已成部分的自体识别造已成。在 2018 年，大肠自体和候选病原体的痉挛扩张已成为 SLE 猝死组态里21世纪的更为重要已成果。

更为重要已成果：

在皮肤癌易感人体内和更进一步皮肤癌 (SLE) 高血压亚群里，病原体从大肠移到到肾脏，可能会驱动抑止就其等位基因的暗示和自身免疫球蛋白的转化已成 1

对亚基 Ro60 的原始大肠杆菌共栖就是指质顺利进行自体叫停，可使易感生殖转化已成环境因素诱发和传染病就其的诱发 2

与干燥综合征高血压相近，SLE 高血压大肠肠胃生态受限；即便如此，这两组高血压的食道肠胃组已成有很大差异 3

示意图是可能会造已成 SLE 猝死的免疫生质组态示意图：在身心健康人群里，大肠一道完好，由多种质种组已成的大肠肠胃西北面动态平衡状态。牵涉到明显的更进一步皮肤癌 (SLE) 可能会与大肠肠胃生态受限和大肠一道毁损有关，从而造成了许多不同的肠胃就其的自体痉挛。大肠杆菌移到到竖井淋巴结和肾脏可造成了芳基烃抗病毒原 (AhR) 系统的触发、I 型抑止 (IFN) 就其等位基因的暗示降低以及自身免疫球蛋白的转化已成。早期大肠定植逐步形已成 B 细胞会库，并且有助于微生质群质种的平衡和对涉及诱发猝死机理的人类自身抗病毒原的大肠杆菌直向就是指质的危险持续性。暴露于大肠杆菌直系就是指质可以引发自身免疫球蛋白（例如核砂糖核蛋白 Ro60）的转化已成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻下天然 Wnt 胺来提高效率病患

Wnt 路径传递间接地是目前为止用于肩胛骨质疏松症的小分子葡萄砂糖本品的远距离。2018 年的研究揭示了更多关于催化起到高度集中 Wnt 就其路径传递的的资讯，包括天然 Wnt 抑制组态和属于自己小分子葡萄砂糖路径途径，可以用来关键在于这两项病患造就的挑战。

更为重要已成果：

催化起到 Wnt 胺在肩胛骨里的下调，这可能会是抗病毒变硬蛋白本品的小分子葡萄砂糖起到的模拟器期因素，也可能会是抗病毒 Dickkopf 就其蛋白 1 本品的受限消炎的因素 1-2

Wnt1 路径途径可能会是一种属于自己低密度脂蛋白抗病毒原就其蛋白 5 (LRP5) 独立的小分子葡萄砂糖间接地 3

以前相信囊状尿素羟基-1-磷酸酯是萘表征，现在可能会是抗病毒释放出病患的靶标 4

针对经典 Wnt 路径传递的本品造就的挑战有很多：针对低密度脂蛋白抗病毒原就其蛋白 5 (LRP5) 催化起到的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的抗病毒变硬剂病患的初始药物虽然是小分子葡萄砂糖的，但会引发天然 Wnt 胺的下调，并在后续相同药物的病患里被放大。随着整整的推移，这种下调抑制了病患的小分子葡萄砂糖起到，造成了「病患模拟器」。2018 年未确定了包含 Wnt 路径转导和囊状尿素羟基-1-磷酸酯路径间接地在内的小分子（或半小分子）路径间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 胺下调的限制由此可知不吻合。攻下 Wnt 胺下调的其他方法是阻断多种胺或替换已成无病患期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-胺类 JAK 胺早期的来临

Janus 丝尿素酸（JAK）胺（jakinibs）通过大量介导抗病毒病毒下游路径传递，可理论上病患诱发持续性传染病和消炎持续性传染病。现在仍未开发出属于自己 JAK 胺，可以胺类抑制生殖 JAK 细胞会间接地，拥有更窄介导曲谱，但这些胺与现有药质相比如何？

更为重要已成果：

Filgotinib 是一种 JAK1 胺类胺，在银屑病高血压的病患里显著，且很难意想不到的安全持续性弊端 1

非甾体类抗病毒炎药不能接受的强直持续性脊柱炎高血压转用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床证明了胺类 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的持续持续性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主编： 高薇