Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键十分困难年度回顾

消化不良病课题最重要如此一来效历年来概述为我们呈现出了在过去的 2018 年之中所获取的最重要如此一来效，在这些社论之中，该课题的主要专家描述了他们挑选的本历年来 3-5 项最重要如此一来效，概述了它们的诊疗影响，以及对当前和未来研究岗位的影响。

该历年来概述在线发表于消化不良课题权威学报 Nature Reviews Rheumatology（影响遗传物质 IF：15.661）上，小编将带您饱览消化不良病课题前沿如此一来效的精彩内容。

1-哮喘的预防和病人

2018 年，哮喘发作的病人获取了重大如此一来效，出现了一种重新由护士核心人物的减低肝蛋白质排泄的政府机构工具，并有证据表明别嘌呤醚也许比非布司他具有更好的心腹腔安全性。

最重要如此一来效：

以护士为核心人物的诊疗可以改善哮喘高血压的治果，而且具有如此一来本效益 1

非布司他在哮喘和心腹腔哮喘高血压之中应轻率应用于 2

IL-1β酶选择性剂康纳单选择性可以预防哮喘发作而不改变肝蛋白质排泄水平 3

哮喘的政府机构敦促

编号

推荐意愿

1

医疗卫生人员需要共享医疗卫生就其数据，顺利进行高血压英语教育岗位

医疗卫生人员应用于消化不良病学会肝蛋白质排泄敦促进行符合规定病人，进而共享有效的哮喘政府机构

应付高血压对哮喘的看法，并向他们共享有关哮喘的性质、缘故、关联、负面影响和病人可行性的数据

2

审核哮喘的轻微素质和肺炎

哮喘的轻微素质可以通过哮喘大石的存在或影像学上的侵蚀来审核

对高血压、砂糖尿病、慢性十二指肠哮喘、心腹腔哮喘、肥胖等共病应进行筛查和适当病人

3

设定肝蛋白质排泄电导率的远距离

一般高血压 6u2009mg/dl

哮喘大石哮喘、侵蚀性哮喘高血压 5 mg/dl

4

开始降排泄病人

根据存在的肺炎同的集减低排泄病人和起始病人的mg

应用于别嘌呤醚作为主力病人

非布司他病人同时存在心腹腔哮喘的高血压需要要轻率

尽也许高血压对也许在开始减低排泄病人期间十分困难发生的哮喘发作有预防措施，有预防哮喘发作的行动计划

5

风险审核肝蛋白质排泄和滴定排泄病人以为了让

每月风险审核肝蛋白质排泄，直到为了让

十分困难的随访高血压也许有助于坚持病人

尽也许降排泄病人充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-蛋白质代谢是 RA 潜在的基因表达病人必需

向来蛋白质代谢一直是遗传学的前沿，但在过去的十年之中，我们逐渐认识到蛋白质生物能量学在缓冲自体蛋白质同的集性方面的更进一步。2018 年的同的集性研究岗位早就强调蛋白质代谢是类消化不良关节炎的潜在病人靶点。

如何通过十二指肠来调控增生的呢？下面我们来看类消化不良关节炎 (RA) 之中蛋白质代谢缓冲胶体和自体蛋白质的增生全过程，如下图所示。己砂糖抗原激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 正向 RA 关节如此一来造血的集滑表皮蛋白质的侵袭性。通过焦磷酸酶 GPR91 转化成的焦磷酸正向自体蛋白质的腹腔生如此一来，通过低氧正向遗传物质 1α(HIF1α) 缓冲腹腔自体生长遗传物质 (VEGF) 生如此一来。单核巨噬蛋白质之中灭活砂糖原人工合如此一来酶抗原激酶 3β(GSK3β) 导致催化反应和分解转录上升，活性氧生如此一来上升，线粒体表皮电位上升，线粒体就其表皮的形如此一来。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要如此一来效：

如此一来造血的集滑表皮蛋白质超催化反应，解读大量己砂糖抗原激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，正向其侵袭表改型；阻塞 HK2 是一种重新病人策略 1

通过焦磷酸酶 GPR91 进食的焦磷酸正向自体蛋白质的腹腔生如此一来表改型，通过低氧正向遗传物质 1α正向腹腔自体生长遗传物质分泌，导致迁移、侵袭和腹腔萌发上升 2

在类消化不良性关节炎和腹水哮喘之中，砂糖原人工合如此一来酶抗原激酶 3β必需正向依赖于内质网到线粒体转运钙，巨噬蛋白质的代谢娱乐活动上升 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发作同的集性之中生物体组的依赖性

系统化红斑狼疮（SLE）是多骨髓自身自体哮喘的体现，它是由生物体防御必需的过度正向和对最基本的生命组如此一来部分的自体识别引起。在 2018 年，十二指肠自体和候选生物体的心理因素扩充如此一来为 SLE 发作同的集性之中最前沿的最重要如此一来效。

最重要如此一来效：

在狼疮易感活体和系统化红斑狼疮 (SLE) 高血压亚群之中，生物体从腹腔移到到消化系统，也许马达特异性就其基因的解读和自身选择性原的激发 1

对核砂糖体 Ro60 的原始生物体共栖共同点物进行自体重新启动，可使易感个体激发荷尔蒙自身自体和哮喘就其的自身自体 2

与湿润综合征高血压相似，SLE 高血压十二指肠菌群自然受限；相比之下，这四支高血压的口腔菌群组如此一来有很大差异 3

下面是也许引起 SLE 发作的传染病生物同的集性图例：在生活品质成年人之中，十二指肠阻隔完好，由多种物种组如此一来的十二指肠菌群处于动态最大限度状态。发生明显的系统化红斑狼疮 (SLE) 也许与十二指肠菌群自然受限和十二指肠阻隔受损有关，从而导致许多有所不同的菌群就其的自体心理因素。生物体移到到的水黏表皮和消化系统可导致芳基乙烷酶 (AhR) 系统的触发、I 改型特异性 (IFN) 就其基因的解读上升以及自身选择性原的激发。一时期十二指肠定植形如此一来 B 蛋白质库，并且有助于生物体群物种的最大限度和对牵涉到自身自体发作如此一来因的人类所自身选择性原的生物体直向共同点物的一般来说。暴露于生物体直系共同点物可以引发自身选择性原（例如核砂糖半乳砂糖 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 酶选择性剂来优化病人

Wnt 频率正向必需是目前用于头骨质疏松症的人工合如此一来代谢诊疗的远距离。2018 年的研究岗位揭示了更多关于选择性依靠 Wnt 就其频率正向的数据，包括天然 Wnt 选择性同的集性和重新人工合如此一来代谢频率通路，可以用来克服当前病人激发的挑战。

最重要如此一来效：

选择性 Wnt 酶选择性剂在头骨之中的上调，这也许是选择性硬化抗原诊疗的人工合如此一来代谢依赖性的游戏平台期缘故，也也许是选择性 Dickkopf 就其抗原 1 诊疗的有限功效的缘故 1-2

Wnt1 频率通路也许是一种重新胆固醇酶就其抗原 5 (LRP5) 独立的人工合如此一来代谢必需 3

直到现在认为囊硫醚-1-吡咯是硫酸遗传物质，直到现在也许是选择性转化成病人的靶点 4

针对经典 Wnt 频率正向的诊疗激发的挑战有很多：针对胆固醇酶就其抗原 5 (LRP5) 正向的 Wnt 频率转导 (Wnt/LRP5 频率转导) 的选择性硬化剂病人的初始mg虽然是人工合如此一来代谢的，但会引发天然 Wnt 酶选择性剂的上调，并在后续相同mg的病人之中被放大。随着时间的推移，这种上调选择性了病人的人工合如此一来代谢依赖性，导致「病人游戏平台」。2018 年未确定了相关联 Wnt 频率转导和囊硫醚-1-吡咯频率必需在内的人工合如此一来（或半人工合如此一来）频率必需。这些必需是否受到天然 Wnt 酶选择性剂上调的限制已为不清楚。攻占 Wnt 酶选择性剂上调的其他工具是阻塞多种酶选择性剂或引入无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-同的集性 JAK 酶选择性剂时代的来临

Janus 抗原激酶（JAK）酶选择性剂（jakinibs）通过大量蛋白质遗传物质基因表达下游频率正向，可有效病人自身自体性哮喘和消化不良性哮喘。直到现在早就研发出重新 JAK 酶选择性剂，可以同的集性选择性个体 JAK 蛋白质必需，以外更窄蛋白质遗传物质明人，但这些酶选择性剂与现有药物相比如何？

最重要如此一来效：

Filgotinib 是一种 JAK1 同的集性酶选择性剂，在银屑病关节炎的病人之中显着，且没有意想不到的安全性问题 1

衍生物类选择性病毒无效的强直性脊柱炎高血压采行 Filgotinib 显着 2

2 个 III 期诊疗试验证明同的集性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的有效性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇